En casos menos frecuentes ocurre que, durante el proceso de meiosis, un cromosoma 21 rompe y genera fragmentos, o un cromosoma al completo, se junta de forma anómala a la otra pareja cromosómica, generalmente a la 14.

Es decir, que además del par cromosómico 21, la pareja 14 tiene una carga genética extra: un cromosoma 21, o un fragmento suyo roto durante el proceso de meiosis.

Los nuevos cromosomas reordenados se denominan cromosomas de translocación, de ahí el nombre de este tipo de Síndrome de Down. No será necesario que el cromosoma 21 esté completamente triplicado para que estas personas presenten las características típicas de la trisomía 21, pero estas dependerán del fragmento genético translocado.